АДЪЮВАНТНАЯ КАРДИОПРОТЕКЦИЯ ЛЕВОКАРНИТИНОМ В КАРДИОЛОГИИ, КАРДИОХИРУРГИИ И ПРИ ЧРЕСКОЖНЫХ КОРОНАРНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И ОПЫТ ВНУТРИКОРОНАРНОГО ВВЕДЕНИЯ)

Для цитирования:
Cемиголовский Н. Ю., Баллюзек М. Ф., Мазуренко С. О., Гуслев А. Б., Козаев А. В., Семенова И. Г., Бердикулова Т. Т. Адъювантная кардиопротекция левокарнитином в кардиологии, кардиохирургии и при чрескожных коронарных вмешательствах (обзор литературы и опыт внутрикоронарного введения). Клиническая больница. 2024; 2(41): 12-22.
http://doi.org/10.56547/22263071_2024_2_12

Введение
В связи с совершенствованием рентгенангиохирургических методов лечения сердечно-сосудистых заболеваний число чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) при острых и хронических формах ишемической болезни сердца (ИБС) постоянно растет. В настоящее время ежегодно не менее чем у 5 000 000 больных ИБС во всем мире выполняются ЧКВ с имплантацией стента [45], и из них свыше 200 000 – в России [35].
Основными причинами послеоперационной летальности являются периоперационный инфаркт миокарда (ИМ) и острая сердечная недостаточность вследствие неадекватной защиты миокарда в условиях баллонного расширения и стентирования пораженных коронарных артерий. И если частота летальных исходов после операций на открытом сердце в условиях искусственного кровообращения составляет от 1,2 до 2,9%, периоперационного ИМ – от 2,0 до 7,2%, а сердечной слабости в постперфузионном периоде – от 2,7 до 51,2%, то и здесь наблюдается схожая картина. В последних европейских гайдлайнах 2023 года по лечению острого коронарного синдрома (ОКС) [26] указывается, что в доклинических и небольших клинических исследованиях активно изучаются различные стратегии защиты миокарда при ЧКВ: коронарное посткондиционирование, дистанционное ишемическое кондиционирование, раннее внутривенное введение метопролола, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, препаратов, призванных сохранять целостность митохондрий, продукцию оксида азота. В качестве кардиопротекторов рассматриваются аденозин, модуляторы глюкозы, гипотермия и другие методики. Иными словами, средства дополнительной кардиопротекции крайне востребованы, а «стратегии уменьшения ишемии/реперфузионного повреждения в целом остаются неудовлетворенной клинической потребностью».
Кардиальные осложнения, обусловленные ишемией/реперфузией миокарда, являются не только наиболее частой причиной послеоперационной летальности при ЧКВ (так, летальность при развитии периоперационного ИМ варьируется от 20 до 24%, а при кардиогенном шоке достигает 60–90%), но и существенно увеличивают продолжительность и стоимость лечения, создают предпосылки для развития полиорганной недостаточности и приводят к послеоперационной инвалидизации. Декомпенсация сопутствующей ИБС, в том числе и ее осложненных форм со снижением сократительной функции левого желудочка, наиболее характерна для людей пожилого и старческого возраста.
Обеспечение эффективной интраоперационной защиты миокарда во время операций с длительным сроком ишемии миокарда, особенно у больных с многососудистым атеросклеротическим поражением коронарных артерий, когда для достижения адекватной чрескожной эндоваскулярной коррекции требуется раздувание эндоваскулярного баллона, является важными тактической (профилактика периоперационного ИМ, аритмий, кардиальной смерти) и стратегической (профилактика ремоделирования сердца и постгоспитальной инвалидизации больных) задачами.
В настоящее время для интраоперационной защиты миокарда все чаще используют средства адъювантной кардиопротекции, основными целями которой являются профилактика ишемии/реперфузии и ограничение размера необратимого повреждения миокарда. Особенно актуально использование адъювантных кардиопротекторов у пациентов высокого риска и в тех клинических ситуациях, когда традиционные меры защиты миокарда затруднены или недостаточно эффективны.
Весьма перспективным средством защиты миокарда, с нашей точки зрения, является левокарнитин (L-карнитин, γ-триметиламино-β-гидроксибутират, ЛК) – естественный эндогенный компонент тканей млекопитающих. Только четвертая часть его запасов в организме эндогенно синтезируется из L-лизина и L-метионина, главным образом, в печени и почках, в то время как основная часть поступает экзогенно с пищей, главным образом из мяса и молочных продуктов.
Эндогенный ЛК контролирует скорость окисления длинноцепочечных жирных кислот, выступая в ачестве специфического кофактора, облегчающего их перенос через внутреннюю мембрану митохондрий для β-окисления и продуцирования ацетил-КоА, включающегося в цикл трикарбоновых кислот. Тем самым ЛК увеличивает доступность наиболее предпочтительного субстрата для окислительного метаболизма в сердце. ЛК также участвует в удалении избытка жирных кислот из митохондрий, а затем и из цитоплазмы, что предупреждает развитие и углубление ишемии миокарда.
ЛК повышает активность антиоксидантных ферментов, таких как глутатионпероксидаза, каталаза и супероксиддисмутаза, а также хелатирует ионы металлов (например, железа), которые катализируют образование активных форм кислорода. Его антирадикальная и антиоксидантная активность сравнима со стандартными антиоксидантными средствами, такими как альфа-токоферол. Этот антиоксидантный эффект ЛК может также уменьшить повреждение при ишемии/реперфузии путем ослабления ингибирующего действия активных форм кислорода на аэробный метаболизм [38].
В нескольких исследованиях в эксперименте установлено, что экзогенное введение ЛК может улучшить механическую функцию и метаболизм субстратов не только в гипертрофированном или ослабленном миокарде, но и в ишемизированных/реперфузированных сердцах.
Было многократно отмечено, что уровень ЛК падает в ишемизированном миокарде, при остром ИМ, кардиомиопатии и сердечной недостаточности различного генеза [3, 10, 18, 40, 43, 45].
Применение ЛК было одобрено FDA (Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США) в 1985 году для лечения «первичного дефицита карнитина», а позднее, в 1992 году, для лечения «вторичного дефицита карнитина», которое включало массу метаболических нарушений, связанных с низким содержанием карнитина в плазме [19].

На изолированных работающих сердцах крыс было показано положительное влияние ЛК на восстановление функции сердца, частоту фибрилляции желудочков, индуцированной реперфузией, размер ИМ и гибель апоптотических клеток после 30-минутной ишемии с последующей 120-минутной реперфузией. Частота реперфузионной фибрилляции желудочков при этом снизилась с 90 до 10% [22].
В клинических исследованиях установлено, что у больных острым ИМ содержание ЛК резко снижается, а его экзогенное введение приводит к меньшей некротизации миокарда и улучшению течения ОКС, достоверно снижая раннюю смертность. Так, метаанализ 4 рандомизированных клинических исследований, в которых ЛК сравнивали с плацебо, показал, что препарат достоверно снижал скорость постинфарктного увеличения объема левого желудочка (ЛЖ) в течение первого года после острого ИМ [30].
Наиболее известной работой, продемонстрировавшей эффективность ЛК при остром ИМ, вляется рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое исследование CEDIM-2, выполненное в Италии [37]. Все больные получали лечение острого ИМ в соответствии со стандартами. Тромболизис был проведен в 78% случаев в контрольной группе (с применением плацебо) и в 76,9% случаев – в основной (с использованием ЛК), внутрикоронарное вмешательство выполнялось в 10,9% и 11,9% случаев соответственно. Плацебо или ЛК назначали внутривенно по 9 г/сут. в течение 5 дней, далее per os по 4 г/сут. Летальность в первые 5 дней была значимо ниже в группе ЛК в сравнении с плацебо (2,3% и 3,8% соответственно, р = 0,041).
Практически первым исследованием в России, выявившим положительное влияние ЛК на миокард при остром ИМ, по мнению Д. М. Аронова [1], стала работа Н. Ю. Семиголовского и соавт. [13]. Раствор ЛК для внутривенного и внутримышечного введения вводили внутривенно ежедневно в течение 5 дней по 0,5–1,0 г в 100 мл физиологического раствора NaCl пациентам с острым ИМ. Критерий включения – снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 40%. Установлено, что у больных, получающих ЛК, средняя длительность пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии имела тенденцию к снижению по сравнению с контролем, а ФВЛЖ к 5–7-м суткам от начала введения препарата ускоренно нарастала относительно таковой у пациентов контрольной группы: рост с 35,5 ± 0,9% до 45,4 ± 1,2% против роста с 35,8 ± 0,7% до 40,1 ± 0,9% (р < 0,05) [16]. Был выявлен дозозависимый эффект ЛК – статистически значимая положительная корреляция суммарной дозы препарата, полученной каждым пациентом, с ФВЛЖ, повторно определенной на 5–7-е сутки заболевания (r = 0,67; р < 0,05). Механизм действия ЛК авторы объясняют наличием у него кардиопротективных мембраностабилизирующих свойств, что подтверждается ускоренным снижением средней активности кардиоспецифических ферментов крови –МВ-фракции креатин-фосфокиназы (КФК) на 3–5-е сутки заболевания (р < 0,05), а также общей КФК (р < 0,05) и тропонина T (р < 0,01) [13].
Несколько ранее положительные инотропные свойства ЛК были отмечены нами и при тромбоэмболии легочной артерии, и при дилатационной кардиомиопатии [12].
Положительное влияние ЛК на течение ОКС было продемонстрировано также М. Г. Глезер и соавт. (2015). Так, внутривенная терапия ЛК снижала дисперсию корригированного интервала QT (QTc), начиная со 2-х суток лечения (р = 0,008), и на 12–14-е сутки наблюдения межгрупповое различие составило 27,6% (р < 0,0001) [8]. В группе пациентов, получавших ЛК, уменьшение QTc наблюдалось уже на 2-е сутки заболевания (р < 0,0001). Значения выраженности снижения QTc на протяжении всего периода наблюдения были достоверно в пользу назначения ЛК и к 12–14-му дню составили в группе ЛК 9,3 ± 7,3%, в группе плацебо – 2,0 ± 8,2% (р = 0,002) [7].
Внутривенное использование ЛК приводило к достоверному (р < 0,0001) уменьшению конечного систолического (КСО) и конечного диастолического объемов (КДО) у больных с ОКС, тем самым способствуя повышению сократительной функции миокарда ЛЖ сердца, в то время как введение плацебо приводило к менее выраженному уменьшению КСО, но к значительному увеличению КДО (р = 0,0004).
Наиболее выраженные изменения ФВЛЖ отмечены у пациентов с исходно сниженной ФВЛЖ, причем достоверное увеличение отмечено только у пациентов, получавших ЛК (р = 0,00002). Эти данные позволяют полагать, что введение ЛК уменьшает степень раннего постинфарктного ремоделирования ЛЖ [5]. Применение ЛК внутривенно на протяжении 12–15 дней приводило к статистически значимому уменьшению КСО и КДО сердца у пациентов с ОКС (p = 0,04 и p < 0,001 соответственно), в то время как при введении плацебо значимо увеличился КДО (р = 0,0004), а изменение КСО не имело статистической значимости. Наряду с этим у больных со сниженной ФВЛЖ при назначении ЛК регистрировали ее возрастание. При выполнении тканевой доплерографии обнаружили, что ЛК, в отличие от плацебо, улучшает скорость движения отдельных сегментов ЛЖ, что свидетельствовало о более раннем восстановлении его сократительной функции и уменьшении выраженности постинфарктного ремоделирования сердца [5].
Являясь прямым антиоксидантом, удаляющим образовавшиеся радикалы кислорода, ЛК подавляет также их генерацию ферментами в цитоплазме клеток и непосредственно в дыхательной цепи митохондрий, создавая комплексы с ионами Fe2+ и Cu2+ в их активных центрах. Снижение уровня активных форм кислорода при этом тормозит образование пероксинитрита – цитотоксического агента, необратимо взаимодействующего с различными белковыми мишенями, который возникает при действии супероксид-анионов на радикалы NO. Таким образом, ЛК способен повышать биодоступность NO – универсального регулятора эндотелиальных клеток как периферических сосудов, так и коронарных артерий, тем самым снижая нагрузку на сердце при остром ИМ [2, 47].
В обзоре исследований ЛК in vitro и in vivo [38] по влиянию соединения и его производных на эндотелиальную дисфункцию и агрегацию тромбоцитов в патологических условиях отмечено клиническое значение ЛК в качестве препарата для поддержания нормальной гомеостатической функции сосудистой сети и предотвращения активации тромбоцитов.
Было показано также, что ЛК в фармакологических концентрациях обладает антиокислительной активностью и способен дозозависимым образом снижать системный окислительный стресс у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом. Добавление ЛК в образцы крови этих пациентов значимо снижало спонтанное и индуцированное химическим агентом образование радикалов кислорода предактивированными фагоцитами крови [4].
Обобщая результаты публикаций, посвященных применению ЛК у пациентов с ОКС, отмечают его положительный эффект именно в ранние сроки терапии и хорошую переносимость [11].
Было показано также, что внутривенное введение ЛК при ЧКВ у пациентов с острым ИМ достоверно снижало пиковые подъемы маркеров некроза миокарда в крови (МБ-фракцию креатинфосфокиназы и тропонина I) [31].
Внутривенное введение пропионил-L-карнитина до операций аортокоронарного шунтирования (АКШ) значительно улучшало раннее послеоперационное восстановление у больных сахарным диабетом, достоверно повышало сердечный индекс и предотвращало реперфузионные нарушения, что проявлялось увеличением сердечного индекса и снижением давления в легочной артерии [44].
У пациентов, которым проводилось экстракорпоральное кровообращение во время АКШ, в отличие от группы плацебо, внутривенное применение ЛК предупреждало развитие ишемических и реперфузионных изменений и сохраняло в пределах нормы уровень лактата, пирувата, отношения сукцината к фумарату, отражающих гликолитический клеточный метаболизм [36].
Обнадеживающие результаты дало использование ЛК в составе кардиоплегического раствора при операциях на открытом сердце [23, 42], а также в проспективном рандомизированном исследовании [34], которое показало достоверное улучшение насосной функции сердечных камер сразу же после операции с достоверным снижением маркеров ишемии и некроза миокарда в последующем в сравнении с контрольной группой.
В исследовании действия ЛК в составе кардиоплегического раствора при операциях на открытом сердце, помимо снижения уровней аспартатами-нотрансферазы, креатинкиназы, МВ-фракции креатинкиназы и лактатдегидрогеназы, было обнаружено падение индекса апоптоза, связываемое авторами с модуляцией препаратом экспрессии определенных генов как механизмом протекции при ишемическом и реперфузионном повреждении миокарда [42].
У больных стабильной стенокардией препарат уменьшал общую смертность, частоту повторных ИМ и жизнеопасных желудочковых нарушений ритма, а также повышал толерантность к нагрузкам [33].
ЛК входит в схемы лечения больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) в Китае [27], отнесен к антиангинальным препаратам в гайдлайнах США по лечению больных со стабильной стенокардией [17].
Метаанализ 13 рандомизированных контролируемых исследований по вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (сравнение ЛК с плацебо) показал снижение частоты желудочковых аритмий на 65% и приступов стенокардии на 40% у больных, перенесших ИМ [32].
Метаанализ 17 рандомизированных контролируемых исследований применения ЛК у пациентов с ХСН [24] показал увеличение фракции выброса ЛЖ, сердечного выброса, конечно-диастолического размера и КСО ЛЖ, значительное снижение мозгового натрийуретического пептида (BNP) в крови и N-терминального мозгового натрий-уретического пропептида (NT-proBNP) [9].
В обзорах по действию ЛК указывается, что его введение эффективно при ишемически-реперфузионном повреждении миокарда, желудочковой дисфункции, аритмиях сердца и токсическом повреждении миокарда. Эти благоприятные изменения были отмечены как у младенцев, подростков, молодых людей и взрослых, так и у пожилых пациентов с острой и ХСН [15, 16, 28].

Немаловажно, что, как было установлено, уровень ЛК в тканях с возрастом у людей и животных снижается [20]. А при использовании ЛК в составе комплексной фармакотерапии, как показано А. А. Маховой и соавт. [14], препарат обладает повышенным профилем безопасности у коморбидных пациентов, поскольку не оказывает модулирующего действия на цитохром Р450 [25].
Ранее для адъювантной кардиопротекции при ЧКВ использовали препараты с другими механизмами действия, в том числе триметазидин [41] и фосфокреатин (неотон) [29], что не вполне оправдало себя и не стало широко распространенной методикой защиты миокарда.

Цель исследования

Планируется контролируемое открытое рандомизированное одноцентровое проспективное исследование.

Описание клинических случаев
Ранее мы приводили результаты первого клинического применения ЛК внутрикоронарно у больного с острым ИМ [6]. Ниже приведем еще 3 наблюдения использования методики при экстренных ЧКВ у пациентов старческого возраста и высокого риска вмешательства.
Наблюдение 1. П ациент Х ., 7 6 лет, находился на лечении в стационаре ФГБУЗ Санкт-Петербургская клиническая больница Российской академии наук на кардиологическом отделении с 20.09.2023 по 26.09.2023. В анамнезе – несколько лет страдает умеренной артериальной гипертензией. Острый ИМ, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) отрицает. В 2018 году был выявлен рак сигмовидной кишки, выполнено оперативное вмешательство, проведен курс химиотерапии. В 2019 году был обнаружен рак предстательной железы, в связи с чем 1 раз в 3 месяца получает гормональную терапию. С 2017 года наблюдается ангиохирургами по поводу аневризмы инфраренального отдела аорты. Ранее была стентирована передняя межжелудочковая артерия (ПМЖА). С ночи 20.09.2023 – появление рецидивирующих приступов ангинозных болей, в связи с чем трижды принимал нитроспрей с положительным эффектом. Утром 20.09.2023 был экстренно госпитализирован и была выполнена диагностическая коронарография с одномоментным стентированием RCA (3 стента Biomatrix). С целью уменьшения объема ишемического повреждения интракоронарно введен раствор ЛК (элькар) 1000 мг. C 20.09.2023 по 26.09.2023 получал элькар в дозе 500 мг в сутки. По данным ЭхоКГ, ФВЛЖ от 20.09.2023 – 53%, ФВЛЖВ от 22.09.2023 – 56%. Данные ЭКГ в динамике представлены на рисунке 1, ангиограммы – на рисунке 2, динамика уровня биомаркеров ишемии/некроза миокарда – в таблице 1. Течение послеоперационного периода у больного гладкое, выписан на 7-е сутки в удовлетворительном состоянии.
Наблюдение 2. Пациентка Л., 78 лет, находилась на лечении в стационаре ФГБУЗ Санкт-Петербургская клиническая больница Российской академии наук с 25.09.2023 по 30.09.2023. В анамнезе: гипертоническая болезнь (ГБ) – много лет, в 2006 году был диагностирован сахарный диабет 2-го типа. Дебют ИБС – в 2017 году, выполнялось стентирование ОА (2-го стента). Ухудшение состояния – с марта 2023 года: появление одышки и боли в грудной клетке при физической нагрузке. Амбулаторно в дополнение к стандартной терапии был назначен курс препаратом мельдонием, добавлена мочегонная терапия, но состояние прогрессивно ухудшалось. В августе 2023 года при ЭхоКГ было выявлено снижение ФВЛЖ до 30%. В ночь на 25.09.2023 пациентка отметила появление жгучих болей в области сердца в состоянии
покоя. Был диагностирован ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ и по экстренным показаниям была выполнена диагностическая коронарография (стеноз ствола ЛКА 90%, субокклюзия устья ОА), а затем ангиопластика/cтентирование LMCA/LCx. С целью уменьшения объема ишемического повреждения интракоронарно был введен раствор ЛК (элькар) 1000 мг. C 26.09.2023 по 30.09.2023 получала элькар в дозе 500 мг в сутки внутривенно капельно. По данным ЭхоКГ от 25.09.2023, ФВЛЖ – 36%, 27.09.2023 – 39%. Данные ЭКГ в динамике представлены на рисунке 3, ангиограммы – на рисунке 4.





Динамика уровня биомаркеров ишемии/некроза миокарда больной Л. представлена в таблице 2.
Осложнений послеоперационного периода не зарегистрировано, выписана в удовлетворительном состоянии на 6-е сутки.
Наблюдение 3. Пациент К., 82 года, в анамнезе – длительно ГБ, постоянная форма фибрилляции предсердий. С 10.06.2023 по 07.07.2023 госпитализировался с острым ИМ. По коронароангиографии (КАГ) – многососудистое поражение, рекомендовано АКШ, но от его проведения больной категорически отказался, был выписан. 14.08.2023 поступил в отделение онкологии для химиотерапии по поводу рака простаты. Во время инфузии днем 15.08.2023 – повышение АД до 195/105 мм рт. ст. с загрудинной болью, депрессией ST в V4-6 и элевацией в AVR. После стабилизации АД боль купировалась, ЭКГ – без ишемии, тропонин – N. 15.08.2023 было выполнено плановое стентирование LAD, после выписки – улучшение переносимости нагрузки. Однако 07.09.2023 у пациента возникли боли за грудиной (трижды за ночь), нехватка воздуха. По скорой помощи госпитализирован, диагностирован ИМбпST. По КАГ – субокклюзия LCx – стентирование (1 стент) с в/к 1,0 ЛК.
Динамика уровня биомаркеров ишемии/некроза миокарда больного К. представлена в таблице 3.
Данные ЭКГ в динамике представлены на рисунке 5, ангиограммы – на рисунке 6.

Послеоперационный период у больного протекал без осложнений. Пациент был выписан на 7-е сутки в удовлетворительном состоянии.
Предварительные результаты исследования показывают, что в послеоперационном периоде в основной группе отмечались: тенденция к ускоренной обратной динамике повышенных уровней биомаркеров ишемии/некроза, ускоренная положительная динамика ишемических сдвигов ЭКГ, антиаритмическое действие и тенденция к более значимому приросту фракции выброса ЛЖ по ЭхоКГ в сравнении с группой контроля. Летальных исходов в период госпитализации в основной группе не наблюдалось.

Заключение
Предлагаемая новая технология введения ЛК внутрикоронарно в ходе ЧКВ у коронарных больных высокого риска доступна, безопасна и может стать эффективной защитой миокарда от осложнений ишемии/реперфузии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аронов Д. М. Реалии и перспективы применения L-карнитина в кардиологии // Российский кардиологический журнал. – 2013. – Т. 18, № 5. – С. 73–80.
2. Асташкин Е. И., Глезер М. Г. Влияние L-карнитина на оксидативный стресс при сердечно-сосудистых заболеваниях // Медицинский совет. – 2016. – № 10. – С. 94–100.
3. Верткин А. Л. L-карнитин в медицинской практике: доказанные эффекты // Неврология и ревматология. Прил. к журн. Consilium Medicum. – 2012. – № 1. – С. 83–86.
4. Влияние L-карнитина на образование радикалов кислорода фагоцитами крови пациентов с постинфарктным кардиосклерозом / Е. И. Асташкин, М. Г. Глезер, Н. С. Орехова [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2016. – Т. 15, № 5. – С. 28–32.
5. Влияние L-карнитина на эхокардиографические показатели у пациентов с острым коронарным синдромом /М. Г. Глезер, А. Е. Киселева, Е. Б. Прокофьева [и др.] // Журнал Сердечная Недостаточность. – 2015. – Т. 16, № 4. –С. 234–240.
6. Воронин М. С., Баллюзек М. Ф., Семиголовский Н. Ю. Цитопротективное действие левокарнитина при интракоронарном введении в ходе чрескожных коронарных вмешательств у острых коронарных больных // Сб. науч. трудов СПб больницы РАН 2022. – СПб.: ПОЛИТЕХ-ПРЕСС, 2022. – С. 113–120.
7. Глезер М. Г., Киселева А. Е., Асташкин Е. И Влияние L-карнитина на ЧCC и QТ у пациентов с острым коронарным синдромом // Сердце. – 2015. – Т. 14, № 2 (82). – С. 78–84.
8. Глезер М. Г., Киселева А. Е., Асташкин Е. И. Влияние L-карнитина на дисперсию интервала QT у пациентов с острым коронарным синдромом // Кардиология. – 2015. – Т. 55, № 3. – С. 4–9.
9. Ефремова Ю. Е. Эффективность и безопасность применения L-карнитина при хронической сердечной недостаточности: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований (реферат) // РМЖ. – 2017. – № 20. –C. 1471–1480.
10. Леонтьева И. В., Сухоруков В. С. Значение миопатий и возможности применения L-карнитина для терапевтической коррекции // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. – 2006. – № 2. – С. 12–14.
11. Пасечник И. Н., Скобелев Е. И. Перспективы метаболической терапии критических состояний // Доктор.Ру. –2015. – № 8–9 (109–110). – С. 22–27.
12. Первый клинический опыт применения инфузионного отечественного препарата левокарнитина при синдроме малого выброса у больных инфарктом миокарда, тромбоэмболией легочной артерии и дилатационной кардиомиопатией / Н. Ю. Семиголовский, Е. К. Верцинский, Б. А. Азанов [и др.] // Эфферентная терапия. – 2011. – Т. 17, № 3. – С. 136–137.
13. Положительные инотропные свойства левокарнитина при синдроме малого выброса у больных острым инфарктом миокарда / Н. Ю. Семиголовский, Е. К. Верцинский, Б. А. Азанов [и др.] // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. – 2013. – Т. 6, № 3. – С. 43–46.
14. Регуляция активности ферментов метаболизма лекарственных препаратов – цитохромов Р450 3А4 и 2С9 –биологически активными соединениями / А. А. Махова, В. В. Шумянцева, Е. В. Ших [и др.] // Молекулярная медицина. – 2013. – № 5. – С. 49–53.
15. Случай успешного лечения полной атриовентрикулярной блокады, осложненной внезапной аритмической смертью, у больного старческого возраста с тромбоцитопенией в постковидном периоде / Н. Ю. Семиголовский, С. О. Мазуренко, С. Н. Семиголовский [и др.] // Атеротромбоз. – 2021. – № 2. – С. 103–120.
16. 1Случай успешного стентирования ствола левой коронарной артерии у больной с рецидивирующим инфарктом миокарда, осложненным кардиогенным шоком и полиорганной недостаточностью / Н. Ю. Семиголовский, Б. А. Азанов, Е. В. Иванова [и др.] // Клиническая больница. – 2017. – № 3 (21). – С. 36–41.
17. ACC/AHA/ACP-ASIM guidlines for the management of patients with chronic stable angina // JACC. – 1999. – Vol. 33 (7). – P. 2092–2197.
18. Associations between acylcarnitine to free carnitine ratio and adverse prognosis in heart failure patients with reduced or preserved ejection fraction / A. Yoshihisa, S. Watanabe, T. Yokokawa [et al.] // ESC Heart Fail. – 2017. – Vol. 4 (3). – P. 360–364.
19. Buist N. R. Historical perspective on clinical trials of carnitine in children and adults // Ann. Nutr. Metab. – 2016. – Vol. 68 (Suppl. 3). – P. 1–4.
20. Changes in tissue levels of carnitine and metabolites during myocardial ischemia and anoxia / A. L. Shug, J. H. Thomsen, J. D. Folts [et al.] // Arch. Biochem. Biophys. – 1978. – Vol. 187 (1). – P. 25–33.
21. Costell M., O'Connor J. E., Grisolia S. Age-dependent decrease of carnitine content in muscle of mice and humans // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 1989. – Vol. 161 (3). – P. 1135–1143.
22. Effect of L-carnitine on myocardial metabolism: results of a balanced, placebo-controlled, double-blind study in patients undergoing open heart surgery / O. Pastoris, M. Dossena, P. Foppa [et al.] // Pharm. Res. – 1998. – Vol. 37 (2). – P. 115–122.
23. Effects of L-carnitine and its derivatives on postischemic cardiac function, ventricular fibrillation and necrotic and apoptotic cardiomyocyte death in isolated rat hearts / J. Cui, D. K. Das, A. Bertelli [et al.] // Mol. Cell. Biochem. – 2003. – Vol. 254 (1–2). – P. 227–234.
24. Efficacy and safety of L-carnitine treatment for chronic heart failure: A meta-analysis of randomized controlled trials / X. Song, H. Qu, Z. Yang [et al.] // BioMed Res. Int. – 2017. – Vol. 2017. – e6274854.
25. Electroanalysis of cytochrome P450 3A4 catalytic properties with nanostructured electrodes: the influence of vitamin B group on diclofenac metabolism / A. A. Makhova, E. V. Shich, V. G. Kukes [et al.] // BioNanoScience. – 2011. – Vol. 1 (1–2). – P. 46–52.
26. Guidelines for the management of acute coronary syndromes: Developed by the task force on the management of acute coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC) / R. A. Byrne, X. Rossello, J. J. Coughlan [et al.] // Eur. Heart J. – 2023. – Vol. 44 (38). – P. 3720–3826.
27. Huang J. Chinese society of cardiology of Chinese Medical Association, editorial board of Chinese Journal of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and management of chronic heart failure 2014 // Chinese J. Cardiol. – 2014. – Vol. 42 (2). – Р. 98–122.
28. L-carnitine and heart disease / Z.-Yu. Wang, Y.-Y. Li, G.-H. Li [et al.] // Life Sci. – 2018. – Vol. 194. – P. 88–97.
29. Iosseliani D. G., Koledinsky A. G., Kuchkina N. V. Does intracoronary injection of phosphocreatine prevent myocardial reperfusion injury following angioplasty of infarct-related artery in acute-stage of myocardial infarction? // J. Interv. Cardiol. – 2004. – N 6. – P. 10–14.
30. L-carnitine and cardiovascular disease: from basic science to clinical application / Y. Y. Bai, L. Sun, J. H. Liu [et al.] // Cardiology. – 2009. – Vol. 114 (1S). – P. 128.
31. L-carnitine as an adjunct therapy to percutaneous coronary intervention for non-ST elevation myocardial infarction / Y.-Z. Xue, L.-X. Wang, H.-Z. Liu [et al.] // Cardiovasc. Drugs Ther. – 2007. – Vol. 21 (6). – P. 445–448.
32. L-carnitine in the secondary prevention of cardiovascular disease: Systematic review and meta-analysis / J. J. DiNicolantonio, C. J. Lavie, H. Fares [et al.] // Mayo Clin Proc. – 2013. – Vol. 88 (6). – P. 544–551.
33. L-carnitine moderately improves the exercise tolerance in chronic stable angina / R. N. Iyer, A. A. Khan, A. Gupta [et al.] // J. Ass. Phys. India. – 2000. – Vol. 48 (1). – P. 1050–1052.
34. L-carnitine on myocardial function after coronary artery bypass grafting / C. Furat, G. İlhan, E. Bayar [et al.] // Turk. Gogus. Kalp. Damar. Cerrahisi Derg. – 2018. – Vol. 26 (1). – P. 22–29.
35. Matskeplishvili S., Kontsevaya A. Cardiovascular health, disease, and care in Russia // Circulation. – 2021. – Vol. 144 (8). – P. 586–588.
36. Metabolic aspects of acute tissue hypoxia during extracorporeal circulation and their modification induced by L-carnitine treatment / G. G. Corbucci, A. Menichetti, A. Cogliatti [et al.] // Int. J. Clin. Pharmacol. Res. – 1992. – Vol. 12 (3). – P. 149–157.
37. Metabolic treatment with L-carnitine in acute anterior ST segment elevation myocardial infarction / G. Tarantini, D. Scrutinio, P. Bruzzic [et al.] // Cardiology. – 2006. – Vol. 106 (4). – P. 215–223.
38. Moghaddas A., Dashti-Khavidaki S. Potential protective effects of L-carnitine against neuromuscular ischemia-reperfusion injury: From experimental data to potential clinical applications // Clin. Nutr. – 2016. – Vol. 35 (4). – P. 783–790.
39. Mohammadi M., Hajhossein Talasaz A., Alidoosti M. Preventive effect of L-carnitine and its derivatives on endothelial dysfunction and platelet aggregation // Clin. Nutr. ESPEN. – 2016. – N 15. – P. 1–10.
40. Myocardial carnitine deficiency in acute myocardial infarction / L. G. Spagnoli, M. Corsi, S. Villaschi [et al.] // Lancet. – 1982. – Vol. 1 (8286). – P. 1419–1420.
41. Myocardial protection during percutaneous transluminal coronary angioplasty: effects of trimetazidine / G. Kober, T. Buck, H. Sievert [et al.] // Eur. Heart J. – 1992. – Vol. 13 (8). – P. 1109–1115.
42. Myocardial protective effects of L-carnitine on ischemia-reperfusion injury in patients with rheumatic valvular heart disease undergoing cardiac surgery / M. Li, L. Xue, H. Sun [et al.] // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. – 2016. – Vol. 30 (6). – P. 1485–1493.
43. Opie L. H. Role of carnitine in fatty acid metabolism of normal and ischemie myocardium // Am. Heart J. – 1979. – Vol. 97 (3). – P. 375–388.
44. Propionyl-L-carnitine improves hemodynamics and metabolic markers of cardiac perfusion during coronary surgery in diabetic patients / R. Lango, R. T. Smolen’ski, J. Rogowski [et al.] // Cardiovasc. Drugs Ther. – 2005. – Vol. 19 (4). – P. 267–275.
45. Serruys P. W., Rutherford J. D. The birth, and evolution, of percutaneous coronary interventions: a conversation with Patrick Serruys // Circulation. – 2016. – Vol. 134 (2). – P. 97–100.
46. The roles of reactive oxygen species and nitric oxide in perfluorooctanoic acid-induced developmental cardiotoxicity and L-carnitine mediated protection / M. Zhao, Q. Jiang, W. Wang [et al.] // Int. J. Mol. Sci. – 2017. – Vol. 18 (6). – e1229.